Kolegiata została wybudowana w latach 1587 – 1598, według projektu włoskiego architekta Bernardo Morando. Fundatorem był założyciel miasta, kanclerz wielki koronny Jan Zamoyski. Prace wykończeniowe trwały jeszcze w 1. połowie XVII wieku. Konsekracja nastąpiła w 1637 roku.
Ta wspaniała świątynia o smukłych proporcjach, z kolebkowym sklepieniem z lunetami, pokrytym geometryczną siatką ornamentalnych sztukaterii, stała się wzorcem do naśladowania w budownictwie sakralnym 1. połowy XVII wieku. Budowla odegrała znaczącą rolę w ukształtowaniu specyficznego typu architektury późnorenesansowej, zwanego renesansem lubelskim. W posadzce kaplicy Przemienienia Pańskiego, zwanej też Ordynacką lub Zamoyskich, znajduje się płyta epitafijna Jana Zamoyskiego, pod którą spoczywają jego prochy.
W 1992 roku, po ustanowieniu diecezji zamojsko-lubaczowskiej, świątynię podniesiono do rangi katedry.
Posłuchaj o katedrze pw. Zmartwychwstania Pańskiego i św. Tomasza Apostoła w Zamościu